Elle participe à quelques pièces de théâtre au cours des années 1980, puis obtient le rôle culte de Samantha Micelli dans la série "Madame est servie" en 1984. L'actrice prodige devient une véritable star grâce à ses péripéties aux cotés de Judith Light et Tony Danza. La série s'arrête en 1992. Alyssa Milano s'essaye à la musique avec succès dans la même décennie et sort plusieurs albums qui connaissent un grand succès en Asie, et surtout au Japon. C'est ensuite au grand écran qu'elle s'attaque vraiment, bien qu'elle ait déjà joué la fille d'Arnold Schwarzenegger dans "Commando" en 1985. Elle tourne notamment dans "Double Dragon" en 1994, et se fiance brièvement à l'acteur Scott Wolf qui apparaît lui aussi dans le film.
Après avoir partagé l'affiche de films avec Sean Penn ou Robert Downey Jr., elle fait son grand retour à la télévision en 1997 dans la série "Melrose Place". Elle ne doit apparaître que dans six épisodes : elle restera finalement pour 40 ! L'année suivante, le producteur Aaron Spelling lui propose ensuite l'un des plus grands rôles de sa vie : celui de Phoebe Halliwell, l'une des trois sorcières de "Charmed". La série s'arrête en 2006, et l'actrice lance sa ligne de vêtements féminins pour les fans de baseball. En 2017, elle annonce son grand retour dans une nouvelle série Netflix intitulée "Insatiable", et affirme une nouvelle fois sa longévité hollywoodienne.
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Shannen Doherty et Alyssa Milano, une réconciliation dans l'adversité
Depuis l'époque de "Charmed", les deux actrices se détestaient. Mais quand Shannen Doherty a révélé souffrir d'un cancer, Alyssa Milano a décidé d'oublier leurs rancoeurs pour lui apporter son soutien, signant la fin d'une dispute de plus de 11 ans. Shannen Doherty à la soirée Paramount Network à l'hôtel Sunset Tower à Los Angeles, le 18 janvier 2018.
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