Elle participe à quelques pièces de théâtre au cours des années 1980, puis obtient le rôle culte de Samantha Micelli dans la série "Madame est servie" en 1984. L'actrice prodige devient une véritable star grâce à ses péripéties aux cotés de Judith Light et Tony Danza. La série s'arrête en 1992. Alyssa Milano s'essaye à la musique avec succès dans la même décennie et sort plusieurs albums qui connaissent un grand succès en Asie, et surtout au Japon. C'est ensuite au grand écran qu'elle s'attaque vraiment, bien qu'elle ait déjà joué la fille d'Arnold Schwarzenegger dans "Commando" en 1985. Elle tourne notamment dans "Double Dragon" en 1994, et se fiance brièvement à l'acteur Scott Wolf qui apparaît lui aussi dans le film.
Après avoir partagé l'affiche de films avec Sean Penn ou Robert Downey Jr., elle fait son grand retour à la télévision en 1997 dans la série "Melrose Place". Elle ne doit apparaître que dans six épisodes : elle restera finalement pour 40 ! L'année suivante, le producteur Aaron Spelling lui propose ensuite l'un des plus grands rôles de sa vie : celui de Phoebe Halliwell, l'une des trois sorcières de "Charmed". La série s'arrête en 2006, et l'actrice lance sa ligne de vêtements féminins pour les fans de baseball. En 2017, elle annonce son grand retour dans une nouvelle série Netflix intitulée "Insatiable", et affirme une nouvelle fois sa longévité hollywoodienne.
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Alyssa Milano considère l'allaitement comme une "grande joie"
Mère de deux enfants, Alyssa Milano a mis un point d'honneur à allaiter ses bébés. Sur Instagram, elle ne s'en est d'ailleurs jamais caché et a régulièrement posté des photos d'elle en train de donner le sein. "J'ai allaité ma fille Elizabella pendant plus de 16 mois ! Allaiter mes bébés a été l'une des plus grandes joies de ma vie", assurait-elle en décembre 2015.
Alyssa Milano au photocall de la soirée "The Players Party" à Los Angeles, le 18 juillet 2022.
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