Elle participe à quelques pièces de théâtre au cours des années 1980, puis obtient le rôle culte de Samantha Micelli dans la série "Madame est servie" en 1984. L'actrice prodige devient une véritable star grâce à ses péripéties aux cotés de Judith Light et Tony Danza. La série s'arrête en 1992. Alyssa Milano s'essaye à la musique avec succès dans la même décennie et sort plusieurs albums qui connaissent un grand succès en Asie, et surtout au Japon. C'est ensuite au grand écran qu'elle s'attaque vraiment, bien qu'elle ait déjà joué la fille d'Arnold Schwarzenegger dans "Commando" en 1985. Elle tourne notamment dans "Double Dragon" en 1994, et se fiance brièvement à l'acteur Scott Wolf qui apparaît lui aussi dans le film.
Après avoir partagé l'affiche de films avec Sean Penn ou Robert Downey Jr., elle fait son grand retour à la télévision en 1997 dans la série "Melrose Place". Elle ne doit apparaître que dans six épisodes : elle restera finalement pour 40 ! L'année suivante, le producteur Aaron Spelling lui propose ensuite l'un des plus grands rôles de sa vie : celui de Phoebe Halliwell, l'une des trois sorcières de "Charmed". La série s'arrête en 2006, et l'actrice lance sa ligne de vêtements féminins pour les fans de baseball. En 2017, elle annonce son grand retour dans une nouvelle série Netflix intitulée "Insatiable", et affirme une nouvelle fois sa longévité hollywoodienne.
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Alyssa Milano, initiatrice du mouvement #Metoo
Le 15 octobre 2017, Alyssa Milano poste sur Twitter le message : "Si vous avez été harcelée ou agressée sexuellement, écrivez 'moi aussi' (#Me Too, ndlr) dans votre réponse à ce tweet". Elle relance en fait une idée lancée par l'activiste féministe Tarana Burke en 2006. L'appel de l'actrice, lancé en plein scandale Harvey Weinstein, provoque une onde de choc mondiale et sera repris en France sous le hashtag Balancetonporc.
Alyssa Milano à la première du film "Bombshell" à Los Angeles, le 10 décembre 2019.
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